Giai đoạn đỉnh cao của thời kỳ Băng hà, khoảng 35.000 năm trước đây, phần lớn lượng nước trên thế giới được bao bọc trong những lớp băng lục địa rộng lớn. Một dải đất rộng khoảng 1.500 km đã nối liền châu Á và Bắc Mỹ. Khoảng 12.000 năm trước, con người sống rải rác trên khắp Tây bán cầu.

Từ châu Á, những người Mỹ đầu tiên đã vượt dải đất này và người ta cho rằng họ đã ở khu vực mà ngày nay là Alaska hàng nghìn năm.

Sau đó, họ tiến về phía nam đến vùng đất sau này trở thành Hoa Kỳ. ở vùng Tây Bắc, họ định cư dọc bờ biển Thái Bình Dương, ở vùng Tây Nam họ sinh sống trên núi và sa mạc, và ở vùng Trung Tây họ sống dọc theo sông Mississippi.

Những nhóm định cư đầu tiên này là người Hohokam, Adenans, Hopewellian, và Anasazi. Họ xây dựng làng mạc và trồng trọt. Một số tạo dựng gò đồi theo hình kim tự tháp, chim chóc, hay chòm sao Thiên hà. Cuộc sống của họ gắn chặt với đất đai, còn xã hội mang tính thị tộc và cộng đồng. Những yếu tố trong thế giới tự nhiên đóng vai trò chủ đạo trong đời sống tâm linh của họ.

Văn hóa chủ yếu là truyền khẩu, mặc dù một số nhóm cũng đã phát triển kỹ thuật chạm khắc để lưu giữ một số bản viết. Bằng chứng cho thấy có sự giao thương giữa các nhóm nhưng quan hệ của họ cũng căng thẳng.

Vì những lý do mà chúng ta chưa biết hết, những nhóm người đầu tiên này dần biến mất và được thay thế bằng những nhóm người Mỹ bản xứ khác, trong đó có người Hopi và Zuni. Nhóm người này ngày càng phát triển. Vào thời kỳ người châu Âu đến vùng đất ngày nay là Hoa Kỳ, đã có khoảng hai hoặc hơn hai triệu người bản xứ sống ở đó.

Những người châu Âu đầu tiên đến Bắc Mỹ - ít nhất là những người đầu tiên có chứng cứ rõ ràng - là người Na-uy. Họ từ Greenland đi về phía Tây, nơi thủ lĩnh Tóc đỏ Erik xây dựng một khu định cư năm 985. Năm 1001, người ta cho rằng con trai ông là Leif đã khám phá ra vùng duyên hải đông bắc hiện nay là Canađa. Dấu vết những ngôi nhà của người Na-uy từ thời kỳ đó đã được phát hiện tại L’Anse-aux- Meadows, phía Bắc Newfoundland.

Phải gần 500 năm sau những người châu Âu khác mới đặt chân lên Bắc Mỹ và phải mất 100 năm nữa những khu vực định cư lâu dài mới được xây dựng. Những nhà thám hiểm đầu tiên tìm một tuyến đường biển đến châu Á. Những người khác - chủ yếu là các nhà thám hiểm người Anh, Hà Lan, Pháp, và Tây Ban Nha - đến đây muộn hơn và tuyên bố chủ quyền đối với những vùng đất và của cải ở nơi mà họ gọi là “Thế giới mới”.

Nhà thám hiểm đầu tiên và nổi tiếng nhất trong số những nhà thám hiểm này là Christoph Colombus, người Genoa. Những chuyến đi của ông được Nữ hoàng Isabella của Tây Ban Nha tài trợ. Columbus đã đặt chân lên những hòn đảo trên biển Caribê vào năm 1492, tuy nhiên ông chưa bao giờ nhìn thấy phần lục địa mà sau này là Hoa Kỳ. Năm năm sau, John Cabot, người Venice đã đến đây thực hiện một sứ mệnh của vua nước Anh. Chuyến đi của ông nhanh chóng bị lãng quên nhưng nó đã đặt nền móng cho việc vương quốc Anh tuyên bố chủ quyền đối với Bắc Mỹ.

Những năm 1500 là kỷ nguyên thám hiểm của Tây Ban Nha ở châu Mỹ. Juan Ponce de Leon đặt chân lên mảnh đất mà ngày nay là Frorida vào năm 1513. Hernando De Soto đến Florida năm 1539 và tiếp tục khám phá đến tận sông Mississippi. Năm 1540, Francisco Vazquez de Coronado từ Mexico bắt đầu cuộc hành trình về phía Bắc, khu vực mà Tây Ban Nha đã chinh phục vào năm 1522 trong quá trình tìm kiếm Bảy Thành phố huyền bí của xứ Cibola. Ông không bao giờ tìm được chúng, nhưng chính những chuyến thám hiểm đó đã đưa ông đến tận Grand Canyon ở Arizona và tiến sâu vào vùng Đồng bằng lớn.

Khi người Tây Ban Nha tiến lên từ phía Nam, thì phần phía Bắc của nước Mỹ ngày nay được khám phá một cách chậm chạp qua hành trình của những nhà thám hiểm châu Âu khác. Trong số này có Giovanni da Verrazano, Jacques Cartier, và Amerigo Vespucci mà sau này lục địa Mỹ được đặt theo tên họ.

Khu định cư lâu dài đầu tiên của người châu Âu ở khu vực sau này trở thành nước Mỹ được người Tây Ban Nha xây dựng vào giữa những năm 1500 tại St. Augustine ở Florida. Tuy nhiên, khu định cư này không đóng vai trò trong việc hình thành một quốc gia mới. Câu chuyện về sự hình thành quốc gia mới chỉ bắt đầu với những khu định cư được xây dựng về phía Bắc dọc bờ biển Đại Tây Dương ở Virginia, Massachusetts, New York, và 10 vùng khác do làn sóng người di cư từ châu Âu đến chiếm làm thuộc địa.